誰把高危型 HPV 病毒傳給了現代人？
莫喻楓 | 撰文
陳曉雪 | 編輯
人乳頭瘤病毒（HPV）家族目前已鑒定出了超過 200 種 基因型 [1]，其中絕大多數無害，但約有十幾種高危類型，與生殖器癌癥及咽喉癌癥的發生密切相關，全球癌癥病例中約 5%歸因于此類病毒 [2]。特別是HPV16 ，被公認為是致癌風險最高的類型，與 HPV18 型共同導致了全球約 76% 的宮頸癌病例 [3]。此外，HPV16 也被認為是口咽癌、肛門癌等多種其他HPV 相關癌癥的主要致病因素。在 HPV16 的四個主要亞型（A、B、C、D）中， HPV16A 在全球范圍內最為常見，并在多項研究中被發現與較高的癌變風險相關 [4]。
HPV16病毒從何而來？人類又是如何感染這一病毒的？這些問題一直是科學界關心的焦點。近期的一項研究提供了新見解。研究顯示，高危亞型 HPV16A 在現代人類中的存在可追溯至數萬年前，這提示該病毒在舊石器時代晚期就已感染現代人類，與人類的共演化可能早于農業文明的誕生。
最早的 HPV 感染證據
過去，科學界普遍認為 HPV16 的全球分布主要與現代人類的遷徙活動有關。然而，近年來對 HPV 基因變異的深入研究揭示了這一病毒與人類共演化的歷史要比預想的復雜得多。研究發現，HPV16 病毒在其演化過程中分化出四個主要譜系，其中 HPV16A 與 HPV16BCD 之間的系統發育關系暗示其起源遠早于現代人類的遷移歷史。
為揭示人類首次感染HPV的時間，圣保羅聯邦大學的研究人員深入分析了來自兩具古人類遺骸的基因組。這兩具遺骸分別屬于距今約45,000年的烏斯季-伊希姆人（Ust'-Ishim）和距今約5,300年的冰人奧茨（?tzi the Iceman）。令人驚訝的是，在這兩具古人類遺骸中，研究人員均成功檢測到高危型HPV16A的遺傳痕跡。[5]。
烏斯季-伊希姆人于2008年在西伯利亞被發現。當時，俄羅斯的一名藝術家在西伯利亞西部沿額爾齊斯河尋找象牙時, 在烏斯季-伊希姆附近發現了一塊從河岸凸露出來的幾近完整的人類股骨。隨后經碳-14 測定，這是一枚距今約 4.5 萬年的化石，通過形態學和古 DNA 分析發現，該股骨來自一名早期現代人（Homo sapiens）。因此，烏斯季-伊希姆人是目前在非洲和中東之外具有直接測年數據、最早的早期現代人化石之一 [6]。
而冰人奧茨是一具因冰封而保存完好的天然木乃伊，1991 年在奧地利和意大利邊境附近的阿爾卑斯山脈厄茨塔爾山冰川處被發現。對這一遺體的碳-14 同位素測定的分析顯示，其年代范圍介于公元前 3359 年至 3105 年間，距今約有 5300 年之久 [7]。
近年來，得益于新型無污染的實驗室流程和嚴格的古 DNA 認證方法，科學家已成功從古代遺骸中重建多種病毒的基因組，包括乙型肝炎病毒和天花病毒 [8-9]。這些成果表明，許多如今常見的人類感染其實擁有極為深遠的演化與歷史根源。
在此次研究中，圣保羅聯邦大學的研究人員從 57 億條測序讀段，總計 168.9 GB 原始基因組數據中，成功鑒定出歸屬于乳頭瘤病毒科的讀段，然后從中識別出了具體乳頭瘤病毒類型和亞譜系。比對結果表明，奧茨攜帶 HPV16A1 亞型，而烏斯季-伊希姆攜帶HPV16A4 亞型。
外源 DNA 污染是古 DNA 研究中的主要挑戰之一。研究人員發現，盡管本研究樣本中存在一定水平的外源污染，但目標 HPV16 序列未受影響。尤為關鍵的是，這些 HPV 片段呈現出典型的古 DNA 分子損傷模式，如讀段末端附近胞嘧啶脫氨增加，導致 5′ 端 C→T 替換和 3′ 端互補 G→A 替換。此類損傷模式有力地排除了現代污染的可能性，確證了其古代來源。
這一研究提供了迄今為止最早的、關于現代人類體內存在高危型 HPV16A 的分子證據，將該病毒與人類共存的歷史至少追溯至 4.5 萬年前。論文目前發布在預印本平臺 bioRxiv 上，后續還需經過同行的科學驗證。
HPV16A究竟從哪里來？
2016年，西班牙加泰羅尼亞腫瘤研究所的研究人員利用現代基因組數據研究了 HPV16 的演化與多樣性。他們發現，人類與 HPV16 的共分化(Codivergence），即病毒的演化歷程與其宿主（人類）的遷徙、分化歷程保持同步，僅能解釋當前病毒現存多樣性地理分布的不到 30% [10]。這一結論主要基于 HPV16B 和 HPV16C 譜系在非洲以外幾乎完全缺失，HPV16A 和 HPV16D 在非洲以外富集的現象。
簡單來說，HPV16 的 A 至 D 四個亞型是按順序逐步分化形成的，在現代人類走出非洲、擴散到世界各地之后，早期的 HPV16 也隨人群分離而發生演化：留在非洲的人群中逐漸形成了 HPV16C，而遷徙到非洲以外地區的人群中則演化出了 HPV16D。
不過，最早分化出的 HPV16A 卻并未留在非洲，反而被帶出了非洲，而且其在現代人群中的遺傳多樣性反而較低。基于這一現象，研究人員提出：HPV16A 可能是由尼安德特人或丹尼索瓦人攜帶出非洲的，并在較晚時期再傳染給現代人。這一假說被稱為 “古人類宿主轉換”（hominin host-switch）模型。
由此研究人員提出，祖先型 HPV16 很可能早已感染了早期人類群體，因為 HPV16A 與 HPV16BCD 支系之間遙遠的系統發育關系顯示其分化時間（約 46 萬年前）遠早于現代人類祖先最近一次走出非洲（6–12 萬年前）；在現代人類祖先走出非洲之后，古老型人類，如尼安德特人、丹尼索瓦人，與現代人類祖先之間的性傳播將 HPV16A 引入了現代人類祖先群體。
然而，這一模型仍有待進一步驗證。已有的對尼安德特人基因組測序數據的分析顯示，從西伯利亞阿爾泰山脈查格爾斯基亞（Chagyrskaya）尼安德特人樣本中回收的乳頭瘤病毒序列，經鑒定為 HPV12，而非 HPV16 [11]。
此次在烏斯季-伊希姆人中發現 HPV16A ，為理解病毒擴散增添了新的復雜性，甚至一定程度上削弱了 “現代人中檢測到的 HPV16A 相關譜系源于尼安德特人/丹尼索瓦人” 的假說。烏斯季-伊希姆人是目前已知在非洲和中東之外、具有直接測年和高質量基因組數據的最早期現代人之一。這提示 HPV16 可能已在非常早期的現代人群中傳播，其起源未必完全依賴于與尼安德特人的基因交流，從而促使我們重新評估 “古人類宿主轉換” 模型。
不過，由于烏斯季-伊希姆人的基因組中約有 2% 源自尼安德特人 [12]，表明現代人與尼安德特人之間的基因交流開始得非常早，可能是 HPV16A 傳播的一個關鍵因素。盡管如此，HPV16A 是否在與尼安德特人基因交流之前就已在早期現代人群中傳播，仍需要進一步的研究來確認。
